Dr. 林の米国取材：ASCO 2010 Breast Cancer Symposium

本セッションではDr. Andrew Evans (University of Dundee Ninewells Hospital & Medical School), Dr. Larry Norton (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)を議長に、今日本でも話題になっているマンモグラフィ検診の有効性について議論された。多くのランダム化試験やメタ解析の結果で、40歳代のマンモグラフィ検診の有効性について報告されている。Hendrickらはこの年代の検診は18%の乳癌死亡率を下げることを報告している。しかし近年は、被爆や偽陽性による侵襲といった副作用を重く考慮する傾向にあり、the U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF) は2009年12月にルーチンでの40歳代の検診を推奨する一文を削除した。しかし、マンモグラフィの偽陽性が問題にされるが、多くのこれまでの研究の報告は古い機械を用いた古いデータであり、近年のデジタルマンモグラフィの導入によりにも偽陽性は改善されるという報告もあり新たな検証が必要である。また、超音波検診の意義は現在の所、エビデンスは無いため本会でも大多数の人が超音波の検診における有効性を支持しないという状況であった。日本では現在、J-STARTというマンモグラフィに超音波を加えた検診の有効性を検証する臨床試験が進行中であるが、日本発の新たなエビデンスを世界に示し、議論できる状況に立つ必要性を強く感じさせた。

Dr. Buchholz (MD Anderson Cancer Center) が術後放射線療法と乳房再建についての報告を行った。
2005年、Early Breast Cancer Collaborative Trialists’ Groupの発表は、リンパ節転移陰性局所進行性乳癌に対する術後放射線療法は生存率の改善を示した。
近年のDarbyらのメタ解析の報告では4つ以上のリンパ節転移陽性患者にも同様の生存率の改善が認められることを報告している。現在、生活の質の改善のために全乳房切除術後に再建術を行うことが多くなったが、放射線治療を行う場合、その時期が重要である。MD Andersonのデータでは術後放射線を行わなかった場合(10%) に比べて施行群では42%と高い確率で同時再建によるインプラントの不具合があったと示した。自家移植による再建をおこなった41例では、78%に容量減少、56%に拘縮が見られ、24%は追加再建が必要となった。これらの結果も考慮し、最近のデータでエキスパンダーを挿入しての放射線治療後、二期的再建を行うことは有効であることを示した。

Abstract #91: ACOSOG Z1031: A randomized phase II trial comparing exemestane, letrozole, and anastrozole in postmenopausal women with clinical stage II/III estrogen receptor-positive breast cancer
J. A. Olson, G. Babiera, G. W. Unzeitig, P. K. Marcom, J. M. Guenther, K. Deshryver, D. C. Allred, V. Suman, K. Hunt, M. J. Ellis; Duke University Cancer Center, Durham, NC; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Doctors Hospital of Laredo, Laredo, TX; Duke University Medical Center, Durham, NC; Good Samaritan Hospital-Cincinnati, Cincinnati, OH; Siteman Cancer Center at Washington University, St. Louis, MO; Mayo Clinic, Rochester, MN

閉経後ホルモン陽性乳癌患者に対する術前アロマターゼ阻害剤(AI) 投与の臨床的有効性、および乳房温存療法施行率上昇を検証する多施設第2相試験、ACOSOG Z1031の結果が報告された。現在認可され臨床でも使用されるAIの3剤（Exemestane, Letrozole, Anastrozole）をステージII/III、 ER 強陽性 (Allred score 6-8)、の閉経後乳癌患者377人に術前16週間投与した。投与後、17人が手術を拒否した。臨床的有効率はExemestane群: 60.5% (95%CI: 51.3-69.1%); Letrozole群: 70.9% (95% CI: 62.2-78.6%) Anastrozole群: 66.7% (95% CI: 57.6-74.9%)であった。病状進行はそれぞれ 6.5%, 4.7%, 7.3%であった。乳房温存療法施行率は投与前には全乳房切除術適応患者の 51% (77/152)が乳房温存療法施行になった。この結果より、術前AI投与は閉経後ホルモン強陽性の患者において、低い病状進行率で乳房温存率を高くすることを示した。

Abstract #256: Ten-year analysis of the ATAC trial.
A. Buzdar, J. Cuzick, I. Sestak, A. Howell, M. Dowsett, M. Baum, J. F. Forbes,
ATAC/LATTE Investigators

Dr. Buzdar (MD Anderson Cancer Center)がアロマターゼ阻害剤 (AI) とタモキシフェン (TAM) の大規模ランダム化比較試験であるATAC Trialの10年観察結果を報告した。閉経後ホルモン陽性乳癌患者を対象としたこの試験は、AI単独、TAM単独、AIとTAMの併用の比較試験であるが、併用群はTAM単独と副作用、効果が同等であることが以前に示されていることから、AI (3125人)、TAM (3116人) 単独の比較がなされている。今回の10年観察では無病生存期間(ハザード比0.86; 95% CI 0.78, 0.95)、無再発期間(ハザード比0.79; 95% CI 0.70, 0.89)が有意にAI単独のほうが有意に良好であり、この差は5年観察よりもさらに開いた。(2.7%: 5 年, 4.3%: 10年) 。生存に差は認めなかった(ハザード比0.95; 95% CI 0.84, 1.06)。骨折発生率はAIで高く認めていたが、治療終了後の経過観察ではその差は無くなった。新たな安全性の問題は認めなかった。今回の10年観察期間の結果でも、閉経後ホルモン陽性乳癌患者にAI単独投与はTAM単独よりも優位であることが示された。

本セッションではDr. Luca Gianni (Instituto Nazionale dei Tumori), Dr. Joyce O’Shaughnessy (Baylor Sammons Cancer Center/Texas Oncology/US Oncology) を議長にセッションが進められた。

PARP Inhibitors: DNA Repair Enzymes as Therapeutic Targets
Joyce O’Shaughnessy, MD – Baylor Sammons CancerCenter/Texas Oncology/US Oncology

まず、Dr. O’Shaughnessyが今話題のPARP阻害剤についての講義を行った。
Poly-ADP ribose polymerase (PARP) はDNAの修復に寄与する蛋白である。BRCA もDNAの修復に寄与する蛋白であるが、このトリプルネガティブ乳癌ではBRCAも欠損していることが多く、PARPがより大きく作用していると考えられる。
そこでこのPARPを阻害することで乳癌の進行をブロックするというのがこのPARP阻害剤の目的となる。現在、6つの臨床試験でPARP阻害剤の有効性を検証されている。中でもIniparibは昨年の第2相試験でその大きな可能性が報告された。GemcitabineとCarboplatinへの上乗せにより、Clinical Benefit Rateが21%から62%と大きな有効性を示した(p=0.0002)。現在、第三相臨床試験でGemcitabine、Carboplatinとの併用の有効性を検証されている。

Novel Combinations to Bypass Resistance to HER2-directed Therapies
Carlos L. Arteaga, MD – Vanderbilt-Ingram Cancer Center

Dr. Arteagaの発表は、今回の私の発表のコンセプトともリンクするHER2陽性乳癌の中でHER2標的薬剤に抵抗性を示す理論についての最新の見解であった。
現在、HER2標的薬剤としてTrastuzumab, Lapatinibが認可され臨床に用いられているが、HER2陽性乳癌におけるHER2の経路を完全にブロックするには不十分であることは知られている。
PTEN低下、消失やPI3KCAの変異の結果起こるPI3Kの増幅がTrastuzumab抵抗性に関与することが明らかになっている 。また、IGF-RやPI3Kが、trastuzumabの効果に関与することも知られてきている。さらにはHER2発現だけでなく、リン酸化EGFRや、EGFR/HER2、HER2/HER3の共結合などもTrastuzumabの効果には重要であり、様々なレベルでのHER2経路のブロックが必要になる。共結合を阻害するPertuzumabなどが開発され、その効果が臨床試験で試されている。近年、Trastuzumab-DM1といった新しい薬剤も開発されている。これは、HER2をターゲットにしたTrastuzumabに、微小管をターゲットにした細胞傷害剤を結合させたものであり、第1、2相試験でその安全性と効果が期待されている。

Abstract #1: Association of phosphorylated-HER2 with relapse in patients with HER2-positive breast cancer using reverse phase protein array.
N. Hayashi, T. Iwamoto, A. M. Gonzalez-Angulo, N. Niikura, S. Nakamura, G. N. Hortobagyi, N. T. Ueno, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Showa University Scool of Medicine

今回、私が発表した研究は、HER2陽性乳癌における予後因子としてのリン酸化HER2をReverse-phase protein array (RPPA)という新しい手法で評価した。　

Tyrosine 1248はHER2の自己リン酸化部位の一つであり、HER2活性に影響するという報告がある。しかし、これらの報告の多くは免疫組織学的染色 (IHC) による後ろ向き研究であり、いずれも立証されていない。RPPAは蛋白発現や変化を定量的に測定できることがIHCよりも有用であり、本研究で我々はこのRPPAを用いて、HER2陽性乳癌におけるリン酸化HER2の予後因子としての役割を2つのコホートで検討した。まず、RPPAによるHER2発現と、IHCもしくはFISHによるHER2発現に高い相関があることを示した (AUC:0.873, Kappa coefficient: p=0.679 Fisher’s exact test: p=0.00)。次に、抗HER2剤を投与されていないMD Anderson Cancer Centerからの162例において、リン酸化HER2の予後を検証したところ、高発現群は低発現群よりも5年無病生存率が有意に低かった (p<0.000)。多変量解析でもリン酸化HER2のみが独立予後因子であった。HER2陽性患者でも同様な結果が得られた(p=0.020)。次にThe Hospital Clinico Universitario de Valencia, Spainからの227例 (84.6%がホルモン陽性)で検証したところ、同様に高発現群は低発現群よりも5年無病生存率が有意に低かった (p=0.024)。HER2陽性患者のみでは同様の傾向があった (p=0.077)。この傾向は2つの患者群背景が大きく異なることが影響していると考えられるが、これらの結果によりHER2陽性患者でリン酸化HER2発現量により予後に差がある可能性を示した。今後、前向き研究により検証する予定である。

Abstract #160: Incidence and outcome of BRCA mutation carriers with triple receptor-negative breast cancer (TNBC).

A. M. Gonzalez-Angulo, H. Chen, K. Timms, J. K. Litton, J. Potter, J. S. Lanchbury, B. Arun, G. N. Hortobagyi, K. Do, F. Meric-Bernstam; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Myriad Genetics, Inc., Salt Lake City, UT

今回の私の発表の共同研究者でもあるDr. A. M. Gonzalez-Anguloが トリプルネガティブ乳癌患者でのBRCA変異と予後についての報告をした。

ホルモン受容体、HER2発現がともに陰性であるトリプルネガティブ乳癌は予後不良であるといわれているが、そのサブタイプの中でも予後や治療効果が異なることが最近広く知られるようになっている。BRCAは遺伝性乳癌への関連などで知られている。今回の研究で、77人のトリプルネガティブ乳癌患者でBRCA変異の有無を比較したところ、15人（19.5%）にBRCA1/2の変異を認めた。BRCA変異のある患者は若い傾向があり（p=0.005）。中間観察期間43ヶ月で、42.9%の再発、45.5%の死亡が認められた。予後に関してはBRCA変異を有した患者のほうが有意に無再発率が高かった（ハザード比: 0.19, 95% CI: 0.045-0.79, p = 0.016)。生存には両群間で差は認めなかった。トリプルネガティブ乳癌患者でBCRA変異を有したほうが、再発が有意に低いと結論づけている。

Abstract #5:Long-term results of the Toronto magnetic resonance imaging (MRI) breast surveillance study for women with BRCA1 or BRCA2 mutations

K. Passaperuma, E. Warner, K. A. Hill, S. Narod, S. Balasingham, P. Causer, J. Wong, R. A. Jong, S. J. Messner, D. B. Plewes; Sunnybrook Health Sciences Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Centre for Research in Women's Health, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

25から65歳のBCRA変異保因者496人（BRCA1:267人, BRCA2:229人）に年一回のMRI、マンモグラフィ、および超音波を施行した。53人に54乳癌が同定された。そのうちの50乳癌 (93％) がＭＲＩで同定された。41 乳癌 (76%) はMRIの身で同定された。病理学的所見は8乳癌 (25%) が DCIS, 4 乳癌 (13%) ;T1mic, 2 乳癌 (6%) ; T1a, 14乳癌 (44%); T1b, 4 乳癌 (13%); T1c, 1乳癌 (3%) がリンパ節転移陽性であった。この結果より、BRCA変異保因者のMRI 検診は早期に乳癌同定をでき、全乳房切除の割合を減らせる可能性があることを示した。

Abstract # 105: 105Case-control analysis of patients (pts) treated with chemotherapy during pregnancy for breast cancer (BC).

J. K. Litton, C. L. Warneke, K. Hahn, S. L. Palla, H. M. Kuerer, G. H. Perkins, L. P. Middleton, A. M. Gonzalez-Angulo, G. N. Hortobagyi, R. L. Theriault; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Dr. Litton (MD Anderson Cancer Center) らは、化学療法を受けた妊娠乳癌患者と非妊娠乳癌患者の間に予後の差は認めなかったと報告した。

MDACCでは過去20年、妊娠中の乳癌罹患患者を妊娠中後期に5-fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) で治療をしてきた。非妊娠乳癌患者との予後の比較をケースコントロール試験として行った。妊娠乳癌患者は出産後、適応があれば、taxanesやtrastuzumab、ホルモン療法などを受けた。中間出産週数は37週ですべて生存していた。妊娠乳癌患者と非妊娠乳癌患者の間に予後の差は認めなかった(5年生存率: 76.7% vs. 75.3%, p=0.3228, 5年無進行生存率: 71.66% vs.63.07%, p=0.1579, 5年無病生存率: 73.9% vs. 57.84%, p=0.1044) 。これらの結果より、妊娠中であっても化学療法は安全に施行でき、予後も差がないことから治療が出産後まで遅れる必要がないことを示唆した。 このBreast Cancer symposiumは新しい知見の発表とともに総括的で教育的なセッションが全体を通して行われた。また、この学会にはナースや乳癌患者も参加しており、サバイバーシップのセッションも行われるという従来のASCO総会よりも興味深い試みもあり、すべての医療従事者、特に若い医師には非常に有意義であると印象を受けた。今回、本会議のGeneral Sessionで発表できたことは私にとっても非常に有意義であった。

今やビジネスの世界だけでなく日本の医療の分野も海外で活発に議論し、対外的に日本の医療をもっと積極的に示す必要性を痛感した。国際臨床試験への積極的参加などには薬剤の日本国内での未承認など様々な問題があるが、この点でも早急の解決が必要である事は明確である。

「座長のDr. O`Shaughnessyと」

「中村教授と同僚の新倉先生」

 本会への参加にご協力いただいた昭和大学ブレストセンター長中村清吾教授、JCCNB久保誠子様を始め、事務局の皆様に感謝致します。